刘真等：解密！灵长类大脑研究新进展

人类的大脑是自然界最复杂的“超级计算机”，蕴含着语言、记忆、情感等高级功能的奥秘。我们的大脑是如何运作的？跟大脑有关的疾病能不能预防、如何救治？解密大脑，是生命科学研究的焦点领域。而非人灵长类动物（猕猴）的大脑在结构与功能上与人类大脑更为相似，是帮助我们理解人类大脑的理想模型。如果能精准观测或操纵非人灵长类大脑中特定细胞的活动，我们或许就能揭开人类大脑的奥秘。近年来，我国在脑研究方面取得了长足进步，逐渐走向世界科技发展前列。本期，我们邀请中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的科学家们，为大家解读揭秘大脑的最新研究成果。

新技术——成为理解灵长类大脑的钥匙

刘真 李灵

大脑就像一个庞大而精密的“工厂”，由数百种不同类型的神经细胞和胶质细胞组成，它们如同工厂里的不同“工人”，在信息处理、信号传递、支持保护等方面扮演着独特的角色。比如，兴奋性神经元就像“信号发送员”，负责将信息从一个脑区传递到另一个脑区；抑制性神经元则如同“信号调节器”，控制着神经信号的强度和范围，防止大脑“过度兴奋”；而胶质细胞就像“后勤保障团队”，为神经元提供营养、清除代谢废物，并构成保护屏障。只有深入研究大脑中各种细胞类型的特性和功能，我们才能真正理解大脑的复杂功能。

在神经科学研究的历史长河中，小鼠一直是科学家们的“得力助手”——科学家们可以轻松构建各种“基因定制”的小鼠模型，通过特定基因的表达来标记和操控小鼠大脑中特定类型的神经细胞，这让我们对大脑的基本功能有了很多认识。

然而，当研究对象转向灵长类动物时，科学家们遇到了巨大阻碍。灵长类动物的繁殖周期长，培育转基因灵长类模型需要耗费大量时间和精力，而且技术难度极高。以猕猴为例，它们从出生到性成熟需要4～5年，想要通过传统的转基因方法构建一个稳定的用来进行特定细胞类型标记的猕猴模型，往往需要很多年，这显然无法满足科学研究的需求。因此，在很长一段时间里，灵长类脑科学研究因为缺乏有效的细胞特异性靶向工具，进展缓慢。

因此，开发一种不依赖转基因动物，又能精准靶向灵长类特定细胞类型的技术方法，成为该领域亟待突破的关键难题。

为解决这一关键难题，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（以下简称“脑智卓越中心”）的科研人员对灵长类大脑进行了单细胞RNA测序和ATAC测序，结合在体功能筛选与鉴定，找到了与特定细胞类型相关的“增强子”——基因组中调控基因表达的“开关”，能在特定的细胞类型中启动基因的表达。

利用这些增强子，科学家们开发了112种AAV（腺相关病毒）载体，这些载体就像“精准导弹”，能够携带荧光标记或功能蛋白，特异性地感染灵长类大脑中的特定细胞类型。

这项技术的突破让科学家们在灵长类大脑研究中实现了从“模糊观察”到“精准定位”的跨越，首次系统填补了灵长类神经环路研究中细胞特异性标记技术的空缺，突破了传统转基因模型的依赖限制，为灵长类大脑细胞特异性研究提供了完整且强大的工具库。

通过这些细胞特异性的靶向工具，科学家们能够更深入地了解灵长类大脑中信息处理的机制，例如神经元之间的连接方式、信号传递的模式等，去了解这个“大脑工厂”每个岗位工人的具体职责以及他们沟通工作的方式。

这些数据也同样可以被用来改进人工智能算法，使机器能够更高效地处理信息和学习。研究人员可以模仿细胞类型特异性观测结果，设计出更接近大脑工作方式的神经网络模型，提高人工智能在复杂任务中的表现。除此之外，许多脑疾病的发生都与特定细胞类型的功能异常有关，有了这些细胞特异性的靶向工具，科学家们可以在灵长类模型中通过AAV载体将功能蛋白精准递送到特定细胞中，有望实现对脑疾病的精准靶向治疗。

（作者分别系中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员；博士研究生）

新成果——绘制灵长类大脑中的神秘结构

沈志明 张瑞怡

在人类大脑深处，隐藏着一个薄如纸片的神秘结构——屏状核。这个被誉为“大脑指挥中心”的区域，与大脑皮层的几乎所有区域以及多个皮层下结构都有着密切的连接，形成了一个复杂而精密的神经网络枢纽。

正是因为这种独特的解剖位置和广泛的连接模式，屏状核被认为在大脑的整体协调和信息整合中发挥着至关重要的作用。

屏状核一直是神经科学领域最为神秘和引人关注的研究对象之一。2005年，诺贝尔生理学或医学奖得主弗朗西斯·克里克和克里斯托夫·科赫提出，屏状核可能是意识产生的关键脑区。这一理论将屏状核推向了神经科学研究的前沿，使其成为理解意识本质的重要窗口。

近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、华大生命科学研究院、法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心、腾讯生命科学实验室等机构联合在国际顶级期刊《细胞》上发表了关于猕猴屏状核的重磅研究成果，首次绘制出迄今为止最为详细和全面的非人灵长类屏状核单细胞空间转录组图谱，为破解意识之谜提供了关键的科学依据。

脑智卓越中心的科学家们通过采用最先进的单核RNA测序技术和空间转录组学方法，对227750个猕猴屏状核细胞进行了深度分析，成功识别出48种转录组定义的细胞类型。

研究发现，猕猴屏状核被组织成四个功能性区域，每个区域都具有独特的细胞类型组成和连接偏好。这种模块化的组织结构，为理解屏状核如何协调不同脑区的活动提供了重要线索。更重要的是，研究识别出了灵长类特有的细胞亚型，揭示了屏状核在进化过程中的重要扩展和特化。

这项研究对脑功能理解产生的影响是多方面的。首先，它为意识研究提供了坚实的细胞和分子基础。通过详细描绘屏状核的细胞组成和连接模式，研究者们现在可以更精确地测试和验证关于意识产生机制的各种理论假说。其次，研究结果揭示了屏状核在感觉整合、注意调节和记忆处理等多个认知功能中的重要作用。屏状核的不同区域与特定的皮层和皮层下结构形成了专门化的连接回路，这为理解复杂认知功能的神经网络基础提供了新的视角。

这项研究也有很重要的应用价值。在医疗健康领域，基于屏状核图谱的精准医学方法有望为意识障碍患者的诊断和治疗带来重要改变。通过精确调控屏状核的活动，未来可能实现对大脑整体状态的有效调节，为抑郁症患者调节情绪状态提供新的可能的技术途径。此外，这项研究还为教育和认知增强领域提供了新的科学基础。通过深入了解屏状核在注意力、记忆整合和抽象思维中的作用机制，未来可能开发出更有效的学习和认知训练方法，提高人们的学习效率和思维能力。

随着这项研究的发表，屏状核研究进入了一个全新的时代。基于这一详细的细胞图谱和连接模式，未来的研究将更精准地探索屏状核在各种生理和病理条件下的功能变化，为最终解开意识之谜奠定坚实基础。

（作者分别系中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员；助理工程师）

新图谱——探索灵长类智慧的奥秘

严军 王彦智

前额叶是大脑里的“控制中心”，它掌管着我们日常生活中的高级认知功能，比如记忆、注意、决策和行为控制。科学家一直在寻找问题的答案：这些复杂的认知功能，是如何通过大脑神经元之间的精密连接来实现的？

在众多研究对象中，猕猴被认为是接近人类的理想动物模型。脑智卓越中心研究人员选用了成年猕猴作为研究对象，在猕猴大脑的前额叶中，选取了19个不同区域，将带有荧光标记的病毒注射到目标区域，让神经元发光，便于之后进行成像。这种方法能让科学家追踪每一根神经纤维的走向，就像给高速公路的每一条路线都装上了导航灯。

然而，用高分辨率的成像技术产生的猕猴全脑成像数据体量巨大，单个猕猴脑数据甚至已经接近PB（1000TB）量级，相当于10万部高清电影。如何在如此巨大的数据中准确、高效地重构出大量单神经元投射谱，是一个巨大挑战。研究人员开发了名为Gapr的大规模单神经元重构系统，结合AI全自动重构和多人同时参与的协同校对，大幅提升神经元重构的效率。最终，研究人员完成了2231个猕猴前额叶神经元的完整投射图谱。

根据这些神经元的投射路径，研究人员将它们划分为32种类型。每种类型的神经元，像是不同专业的“信息快递员”，会把信号发送到大脑中的不同“目的地”，分别负责运动控制、感觉处理、情绪调节和记忆形成等多种功能。进一步分析发现，前额叶神经元之间并非随意连接，而是组成了清晰的模块化网络，如精心构造的“电路板”。前额叶不同区域的神经元，其“起点”（胞体位置）与“终点”（投射靶区）之间存在一一对应关系，而同一区域里又包含了投往不同“终点”的神经元，由此形成一个复杂的线路图。

最后，通过与小鼠前额叶单神经元投射谱进行比较，研究人员有了惊人的发现：具有更复杂功能的猕猴前额叶，在单个神经元的结构上却显得更为简单。与小鼠相比，猕猴神经元的轴突虽然主干更长，但分支更少，神经末梢也相对更小。尤其是在猕猴前额叶的一些下游脑区，研究人员发现了灵长类动物特有的“斑块状”的神经末梢聚集区。这些都明确表明，灵长类神经元具有更加专一、精细的调控功能。这种更简洁但精准的连接方式，可能与灵长类动物能发展出更为复杂的认知功能密切相关。这也是科学家首次在单个神经元水平上，发现灵长类特有的神经连接特征。

这项研究首次以单神经元分辨率，全面描绘了猕猴前额叶皮层与全脑之间的连接图谱，让我们得以看清大脑中信息传输的“精密线路图”。

同时，也能够为脑疾病研究带来重要启发。像精神分裂症、抑郁症、帕金森病等，常常涉及前额叶与其他脑区的异常连接。这些研究能够启示我们将疾病对应到特定的神经元投射通路，帮助发现脑疾病的具体机制，并为开发更精确的干预手段提供了结构基础。在医学应用方面，这份“大脑地图”也为识别疾病中的神经通路提供了新的思路。这些发现有望推动精准医学的发展，从而实现更加有效的诊断与干预。

此外，我们对猕猴前额叶单神经元连接图谱的研究，还能够为人工智能的设计带来灵感，或许能让人工智能对信息的处理更像“人脑”在思考，有望推动更加高效、更具认知能力的AI系统的实现。

（作者分别系中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员；博士研究生）