体内CAR-T带火上游卖水人？

体内（in vivo）CAR-T的热度正在快速上升。

年初以来，MNC在这个领域频频出手：3月17日，阿斯利康宣布以10亿美元的总价收购EsoBiotec，布局体内CAR-T疗法；6月30日，艾伯维宣布以高达21亿美元的现金收购体内CAR-T公司Capstan Therapeutics，这是继阿斯利康之后的体内CAR-T领域第二笔大额并购案；8月21日，吉利德旗下子公司Kite又宣布以3.5亿美元收购Interius，补充了Kite在细胞治疗领域的管线。

多家MNC在这一前沿领域进行的战略性布局预示着体内CAR-T领域的发展开始提速。这一变化的背后是递送载体技术越来越成熟了。随着新的治疗方法逐步走进现实，产业链相关的技术合作方也将受到更多的关注。

传统CAR-T治疗需要从患者身上提取T细胞，在体外对T细胞进行基因改造和扩增之后，再回输到患者体内，主要的价值量在细胞层面，涉及到细胞的处理和扩增。而体内CAR-T治疗通过注射后直接在患者体内完成T细胞的“改造”，涉及到的技术是在基因层面，合作方生态转向了递送技术、核酸技术，靶向递送效率与安全性是业内关注的重点。

技术路径的变化有望带来上游合作方的重构。

慢病毒载体路线相对比较成熟

慢病毒载体最早是以人类免疫缺陷病毒（HIV）为基础改装而来的一种相对安全高效的基因治疗载体。慢病毒载体可以将CAR基因永久整合到宿主T细胞的基因组中，实现长期稳定表达，即使细胞分裂传代也不会丢失。阿斯利康并购的EsoBiotec以及吉利德旗下子公司Kite收购的Interius，它们的核心技术路线都是慢病毒载体。

Interius利用工程慢病毒载体开发体内细胞疗法，目前的核心产品为INT2104。INT2104以慢病毒载体递送CAR基因，并在体内直接生成效应CAR-T细胞和CAR-NK细胞，从而对B细胞恶性肿瘤进行精准打击。

阿斯利康并购的EsoBiotec核心技术为工程化纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台。在传统的慢病毒载体的基础上，ENaBL则更进一步，载体表面锚定了纳米抗体，能够通过纳米抗体特异性识别并转染免疫细胞。

EsoBiotec的并购“身价”达到了10亿美元，远高于Interius的3.5亿美元，这也在很大程度上体现了ENaBL平台的价值。

国内目前有不少企业从事慢病毒载体路线开发：比如EsoBiotec的ESO-T01产品，就有深圳普瑞金参与开发，此外驯鹿生物、济因生物、易慕峰生物、传奇生物也在慢病毒载体路线有布局。

驯鹿生物的官网显示公司有两款体内CAR-T在研，一款是与Umoja合作开发的靶向CD22的产品IASO-301，另一款产品IASO-140的靶点是BCMA/GPRC5D，这两款产品目前都处于早期临床阶段。

济因生物的体内CAR-T技术平台VivoExpress是基于慢病毒开发的体内靶向递送制备CAR-T技术。该技术平台可精准高效地靶向并感染T细胞，同时有效避免感染旁观细胞(bystander)，具备良好的安全性。目前济因生物的JY231正处于早期探索性临床研究阶段。

易慕峰生物开发了全新的In Vivo技术平台。相较于传统的VSV-G假型慢病毒载体，MxV糖蛋白（MxV-G）为假型的新型慢病毒载体在病毒滴度、T细胞转导效能和杀伤活性等关键性能指标上均展现出明显优势，在提高病毒载体的产量和感染效率的同时还能更有效地识别并杀死肿瘤细胞。

由于CAR-T的开发难度大，机制复杂，开发企业对上游CXO的依赖性更大。据统计，CGT领域65%以上的项目都有CXO企业参与。

当然，从体外CAR-T到体内CAR-T，慢病毒载体的要求也提高了，在具备更强特异性的基础上，递送效率也要更高。只有满足了这样的条件，慢病毒载体才能够将CAR基因递送到足够数量的目标细胞中，在达到治疗效果的同时还能保证安全性。

在体内CAR-T治疗中，慢病毒载体的优势在于可实现持久的CAR表达，疗效可维持数月，缺点可能体现在安全性方面，比如基因整合过程中的潜在风险。基因整合风险也可能给慢病毒载体路线相关产品获批上市带来挑战。与之相对应的另一条路线——LNP（脂质纳米颗粒）路线最近开始受到更多的关注。

LNP路线的关注度在提升

目前在体内CAR-T领域，LNP路线递送的均是可生成CAR的mRNA。mRNA在细胞内指导蛋白的生成，可以规避永久性基因改变的风险，因而具有更高的安全性。而且mRNA存在半衰期，如果患者在治疗过程中出现严重的副作用，停药后CAR活性可在数天内消失。当然，这也意味着如果想持续表达CAR活性，就需要重复给药。

LNP是新冠肺炎mRNA疫苗的核心递送系统，并因此而广为人知。近期体内CAR-T的热度持续提升也与LNP递送技术的推动有关。LNP在碰到细胞膜时会被吞入到细胞内，随着细胞内部pH值的改变，mRNA会从颗粒中解脱出来，并指导蛋白质的合成。有投资人认为此前mRNA疫苗获批的经验将有助于mRNA-LNP路线的体内CAR-T产品获批上市。

艾伯维并购的CAR-T企业Capstan主打的就是LNP路线。

Capstan Therapeutics由诺贝尔奖得主Drew Weissman、CAR-T先驱Carl June等科学家联合创立，专注于通过靶向脂质纳米颗粒（tLNP）递送mRNA。公司旗下开发进度领先的候选药物CPTX2309用于治疗自体免疫疾病，于今年6月开始进入Ⅰ期临床试验阶段，用于治疗B细胞介导的自身免疫疾病。

国内企业基于LNP路线布局体内CAR领域的企业比较多，据动脉网不完全统计，石药、云顶新耀、思路迪医药、嘉晨西海、深信生物、剂泰科技、艾博生物、星锐医药、沙砾生物、虹信生物、先博生物等企业都有参与。

石药集团旗下的SYS6020基于自主知识产权的mRNA-LNP技术开发而来。SYS6020能表达可特异性识别BCMA抗原的CAR，进而靶向识别患者体内BCMA阳性的B细胞和浆细胞并对其进行杀灭，阻止有害的自身抗体产生，从而达到治疗目的。2024年6月，SYS6020在中国首次获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。

嘉晨西海体内CAR药物JCXH-213靶向CD19，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。今年3月，JCXH-213完成了首例患者给药。

虹信生物成功建立了工程化细胞靶向递送平台（EnC-LNP），为核酸药物的精准递送提供了强有力的支撑。基于EnC-LNP平台开发的体内CAR-T管线，已于2025年一季度完成了首例SLE病人的给药。

星锐医药目前已积累三千多个新型阳离子脂质分子库，筛选了上万种脂质纳米颗粒。基于自身的mRNA和靶向LNP递送技术平台，星锐医药开发的体内CAR-T产品（STR-P004）已经进入了临床试验阶段。

除了上述几家临床开发进度靠前的企业外，还有更多企业正在涌入mRNA-LNP方向。

云顶新耀基于自主研发的tLNP系统开发的自体生成CAR-T项目已取得多项临床前验证成果，预计在今年下半年确定临床候选分子，并有望在2026年获得首批人体临床数据。

深信生物同样选择了自主搭建LNP技术平台，目前已构建了包含超过5000个可离子化脂质的资源库，用于筛选适用于不同治疗场景的LNP载体。多样性导向脂质库具有更大的分子多样性，显著增加了发现具有新功能的脂质的可能性，从而提升LNP平台的整体效率和成功率。

此外，先博生物与Orna达成合作，结合Orna公司在环状RNA以及LNP领域的丰富经验，共同研究和开发下一代体内CAR-T产品，包括Orna进度最快、靶向CD19的体内CAR-T产品ORN-101。

随着体内CAR-T的热度持续提升，上游CXO企业也开始进入大家的视野。与产品开发企业面临的风险相比，上游卖水人的确定性更高。

产业链上游大规模受益的时点尚未到来

在体内CAR-T领域，国内提供CXO服务比较有代表性的企业是和元生物和博腾生物。

和元生物在细胞和基因治疗领域有十余年的经验，拥有AAVNeO新型AAV载体开发技术、LVVNeO慢病毒筛选平台、LNPNeO新型核酸药物递送平台等技术平台及规模化生产能力。在慢病毒领域，和元生物在开发悬浮慢病毒高产细胞株的同时还成功开发了基于固定床反应器的慢病毒载体大规模生产工艺体系，进一步提高了慢病毒大规模生产的效率，提升了收率稳定性及病毒成品纯度。

和元生物开发的载体包括腺相关病毒、溶瘤病毒、质粒、慢病毒、mRNA和LNP等多种类型，并能够提供一站式CRO/CDMO服务，贯穿药物发现、临床前药学研究、早期临床及确证性临床阶段样品生产、商业化前工艺表征及工艺验证、商业化生产各阶段。目前和元生物累计服务超过14,000家研发实验室客户，承接细胞和基因治疗CDMO项目数量超过540项，服务经验位居国内行业前列。

博腾生物同样能为客户提供基因与细胞治疗药物从临床前研究到药品上市全生命周期所需的一站式服务解决方案。博腾生物建立了质粒、病毒载体、细胞治疗、基因治疗、核酸疗法等CRO和CDMO平台，拥有总面积超过20000m2的研发与生产基地、10条病毒载体生产线，客户覆盖中国、美国、新西兰等国家。

在体内CAR-T领域，博腾生物能够支持mRNA-LNP及慢病毒两种工艺路线。博腾生物支持客户在研发早期进行LNP筛选，并具备了体内CAR-T项目工艺开发及GMP生产的能力。

由于目前体内CAR-T领域的研究尚处于早期阶段，这两家CXO企业能从体内CAR-T业务获得的收入可以忽略不计。一位熟悉体内CAR-T领域的相关人士告诉动脉网。

除了和元生物、博腾生物这种综合性的服务提供商，许多细分领域的小型CXO企业未来也有望受益。

比如思路迪医药(01244.HK)就与核酸CDMO企业楷拓生物建立了合作。思路迪医药自研的mRNA研发平台和脂质体递送系统(3D-LNP)可以与楷拓生物的mRNA规模化生产优势和经验相结合，加速推进体内CAR-T的研发。

剂泰科技在推进自研管线的同时也为外部合作伙伴提供递送系统、脂质体解决方案。剂泰科技的AiLNP+AiRNA平台能模拟并预测纳米颗粒与mRNA的体内行为，包括生物分布、细胞摄取、内体逃逸及生物学响应等关键参数。这些预测模型与实验发现相结合，能够共同优化LNP、制剂及mRNA序列的设计，确保三者协同作用，提升治疗效果。

开发企业的LNP及mRNA设计能力与上游的CXO企业的生产优势可以起到协同作用。

行业需要革命性产品的引领

在产品层面上，目前临床数据表现比较好的是EsoBiotec的慢病毒载体路线产品ESO-T01。

今年7月2日，华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授团队在《柳叶刀》上报道了ESO-T01在多发性骨髓瘤患者中的临床试验数据。临床试验招募了4名成年多发性骨髓瘤患者。经过治疗之后，1例患者的肿瘤在注射后1个月内消失，另一例患者的肿瘤在治疗后两个月完全消失，另外2例患者在注射后两个月达到部分缓解。临床试验结果表明ESO-T01对复发或难治性多发性骨髓瘤具有潜在治疗效果，同时这也意味着体内CAR-T已经从概念验证和临床前探索阶段进入了早期临床阶段。

慢病毒载体路线发展时间更长，产品稳定性更好；mRNA-LNP路线可以规避永久性基因改变的风险，因而具有更高的安全性。目前体内CAR-T领域围绕两种路线的研究在同步进行中，两个路线都有可能率先出现上市的产品。

为了应对技术路线的不确定性，部分企业选择了双线押注，最典型的代表就是艾伯维。在收购Capstan前，艾伯维已经和Umoja合作慢病毒平台。2024年1月，艾伯维和Umoja宣布达成潜在总额14.4亿美元的合作，艾伯维有权使用Umoja专有的VivoVec平台开发多种CAR-T细胞疗法候选药物。Umoja也是体内CAR-T领域的主要参与者，其核心的VivoVec递送平台就是一种慢病毒载体技术。

艾伯维通过与Umoja和Capstan的合作，同时布局了慢病毒载体和mRNA-LNP两条技术路线，消除了因单一技术路线研发遇阻导致在体内CAR-T行业掉队的风险。

艾伯维这种“双保险”的布局思路本身就表明体内CAR-T行业未来的发展还有很大的不确定性。而为这些在研产品服务的CXO企业最终谁将从体内CAR-T的繁荣中获益仍需观察。

历史经验表明，新兴行业要从萌芽阶段走向快速成长期都需要有革命性产品的引领。在体内CAR-T领域，革命性产品需要具备治疗成本低、临床效果明确、安全性好等特点，目前哪家公司的产品有成为这种革命性产品的苗头仍需要跟踪研究。

无论是慢病毒路线还是LNP路线，目前的研究多处于早期阶段，能给产业链上游带来的实际业务收入并不大。等有产品推入到后期阶段、临床数据比较积极的情况下，研发企业才会有更大的业务需求，“产业链上游的合作伙伴才会获得实质性的大额订单收入”，熟悉体内CAR-T领域的该人士告诉动脉网。

体内CAR-T目前已经进入了初步的临床研究阶段，商业化场景还不成熟。动脉网后续将持续跟踪行业的发展，挖掘产业链中具备商业价值的企业。

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