又一个自免大蓝海要破冰了

8月以来，全球干燥综合征治疗领域的创新药研发迎来密集里程碑事件。

先是8月11日，诺华宣布其研发的 Ianalumab在治疗活动性干燥综合征的两项3期临床试验（NEPTUNUS-1与NEPTUNUS-2）中取得成功，并计划于近期递交新药上市申请；

紧接着在8月13日，荣昌生物的泰它西普也紧随其后3期临床试验成功，并于9月在国内递交上市申请，有望成为全球首款获批用于干燥综合征治疗的药物。

种种迹象表明，干燥综合征这一自身免疫疾病领域的大蓝海，即将迎来破冰的关键节点。

/ 01 /自免大蓝海

干燥综合征，无疑是自身免疫疾病领域当之无愧的“大蓝海”。

首先，其患病群体规模广泛。干燥综合征（）是风湿免疫科临床中最常见的系统性自身免疫病之一。我国的发病率为（6~12）/10万人，患病率达16~339/10万人，据此推算，国内目前干燥综合征患者基数已超450万。

其次，治疗需求相对明确。干燥综合征以“干涩”为起始症状，疾病前期主要表现为唾液腺、泪腺分泌功能受损，具体症状为眼部或口鼻干涩；但随着病情持续发展，后期会累及多脏器、多系统，出现全身症状，严重时甚至可能并发淋巴瘤，疾病进展后果不容小觑，这也对应了明确的治疗需求。

但遗憾的是，当前干燥综合征的治疗选择极为有限。

干燥综合征通常分为原发性干燥综合征（pSS）和继发性干燥综合征（sSS），目前相关药物研发主要集中于原发性干燥综合征（pSS）领域。

从现有用药来看，说明书明确标注干燥综合征适应症的药物十分匮乏，且多为治标不治本之策。截至目前，FDA尚未批准任何一款针对干燥综合征的创新疗法；在国内，说明书明确适用于干燥综合征的药物也仅有三类：眼部对症治疗药物、促进腺体分泌的药物（如毛果芸香碱、环戊硫酮/茴三硫），以及可用于治疗全身症状及系统受累的重组人白细胞介素2。

临床实践中，干燥综合征的超说明书用药现象普遍存在，但所用药物也多为传统药物，疗效有限。

这一现状更凸显了研发干燥综合征新疗法的迫切性，也对应了能够率先突围药物的想象空间。

/ 02 /率先突围的路径

长期以来，B细胞一直被视为干燥综合征干预的关键靶点。

在原发性干燥综合征的发病过程中，B细胞可分泌促炎性细胞因子，并向T细胞呈递抗原。PSS 患者的腺体组织中会出现三级淋巴结构或异位生发中心样结构，这些结构会促进自身免疫反应，破坏腺体组织；此外，PSS患者在自身免疫性B细胞发生多克隆活化后，还可能进一步发展为淋巴瘤。

而诺华与荣昌生物在该领域的突破，均印证了这一靶点的重要性。

诺华的 Ianalumab是一款靶向B淋巴细胞活化因子受体（BAFF-R）的单克隆抗体。BAFF-R 作为B细胞表面的受体，与B细胞活化因子（BAFF）结合后，会启动非经典 NF-B2及 PI3K/AKT等信号通路，这些通路对B细胞的分化、成熟与存活至关重要。而 Ianalumab 可通过与BAFF受体结合，抑制B细胞的激活与存活。

其在干燥综合征治疗中的对症潜力已得到确切验证。目前，NEPTUNUS-1与 NEPTUNUS-2两项3期临床试验的详细数据尚未公布，但此前的2期临床试验数据显示，所有Ianalumab 组患者的ESSDAI评分均较基线有所下降。

ESSDAI 评分是评估干燥综合征疾病活动度的重要指标，由多项评估要素构成，该试验中入组患者的 ESSDAI平均分为15.48±9.16分；其中，2期临床试验中，300mg剂量组（3期剂量）的改善最为显著，经安慰剂校正后的最小二乘均值变化为-1.92（p=0.092）。

与 Ianalumab类似，荣昌生物的泰它西普也是一款靶向B细胞的药物。作为双靶向融合蛋白，它能够同时靶向B细胞刺激因子（BLyS）与增殖诱导配体（APRIL），而BLyS与APRIL、均为调控B细胞功能的关键因子。

目前，泰它西普的3期临床试验数据同样尚未公布，但2期临床试验数据显示，经安慰剂调整的最小二乘法分析结果表明，泰它西普160mg组患者在治疗第24周时，ESSDAI评分较基线的变化值为-4.3。

在2期临床试验中，泰它西普也已展现出优异的疗效与良好的安全性，因此在《B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）》中，该药被直接推荐用于干燥综合征的治疗，成为该共识中唯一一个适应证/应用指征明确包含干燥综合征的B细胞靶向药物。

未来，Ianalumab与泰它西普均会陆续公布3期临床试验数据，最终临床性能也将全面呈现。但无论如何，靶向B细胞无疑是当前干燥综合征治疗领域极具关注价值的方向。

/ 03 /期待进一步爆发

接下来，干燥综合征领域显然值得期待。

押注这一领域的药企不在少数，作用机制也各不相同。

JAK抑制剂方面，包括filgotinib、托法替布、巴瑞替尼等，可通过抑制JAK-STAT信号通路减少干扰素的产生。在原发性干燥综合征的相关试验中，filgotinib在部分患者中显示出ESSDAI的改善趋势，托法替布和巴瑞替尼的试验目前正在进行中。

TYK2抑制剂方面，如氘可来昔替尼，可通过抑制TYK2减少干扰素的产生，同时还可影响IL-23和IL-12信号通路。氘可来昔替尼在系统性红斑狼疮的2期试验中显示出对干扰素和B细胞通路的抑制作用，以及临床症状的改善，目前其用于治疗pSS的试验也正在进行中。

这也意味着，从“破冰”到疗效的逐步提升，是可以预见的。

如果Ianalumab与泰它西普相继获批并开始商业化，其超预期的市场表现将进一步吸引更多药企入局，正如当前MASH领域所展现的那样。

可以预见，未来干燥综合征领域有望催生新一代“药王”。

*:not([class*=”icon”]):not([class*=”fa”]):not([class*=”logo”]):not([class*=”mi”]):not([class*=”code”]):not(i){font-family:PingFang SC,Arial,”Material Icons Extended”,stonefont,iknow-qb_share_icons,review-iconfont,mui-act-font,fontAwesome,tm-detail-font,office365icons,MWF-MDL2,global-iconfont,”Bowtie” !important;}[class*=”code”]{font-family: Consolas !important}