合成致死赛道不是淘金场

合成致死这种肿瘤治疗方法正在受到越来越多的关注。

合成致死是一种遗传现象，是指两个基因中其中一个单独突变不影响细胞生存，但两者同时突变或失活时导致细胞死亡的现象。简单来说，基因A失活了，细胞没事；基因B失活了，细胞也没事；但基因A和基因B同时失活了，细胞就会死亡。

合成致死的核心在于细胞信号通路的代偿机制：当一个基因突变时，另一个基因可补偿其功能。如果在一个基因失活的同时抑制另一个基因，细胞就会因无法修复损伤而死亡。

合成致死为肿瘤治疗提供了新的思路，其作为一种新兴的肿瘤治疗策略，近年来受到GSK、拜耳、安进及石药、百济等大药企的关注。目前资金正在快速涌入这一赛道，但是新产品在开发中面临的风险却较少被提及。

合成致死赛道具备三重优势

作为一种新兴的小分子抗肿瘤治疗机制，合成致死赛道吸引了国内外创新药企的关注。动脉网与这一领域的研究人员交流后发现，创新药企入局这一赛道主要有以下三方面原因。

首先是治疗的靶向性。对患者来说，合成致死的靶点有明确的生物标志物，这样开发者可以通过基因缺陷筛选的方法来精准锁定适用人群。

在治疗过程中，合成致死靶点的相关药物只有在肿瘤细胞存在特定基因突变的情况下才会实现精准杀伤，这样可以避免对正常细胞的伤害，降低副作用。

其次是具有比较好的临床获益性。合成致死机制可以解决“不可成药”靶点的难题。许多肿瘤抑制基因可能因为功能丧失难以直接靶向，在这种情况下可以间接靶向与其互补的基因实现成药。这对缺乏临床治疗手段的癌种（如胰腺癌等）提供了新的治疗手段。

合成致死靶点的药物还能降低耐药风险。对既往疗法耐药的患者，合成致死这种新的作用机制可以提供新的治疗方法，扩大受益人群并延缓耐药发生。此外合成致死疗法可以与现有疗法联用并增强疗效。

最后，合成致死赛道的产品有比较好的商业价值。由于符合特定基因缺陷特征的患者，不会局限于单一癌种，因而合成致死机制的药物适应症覆盖比较广泛，这就意味着产品上市之后将拥有更广阔的市场空间。这种优势也可以应用在临床试验阶段。

在临床试验方案设计时，针对同一基因缺陷，可以同时开展多癌种临床试验，加速上市。比如Tango公司在研的PRMT5抑制剂TNG-456，目前在全球市场处于Ⅱ期临床阶段，拟开发的适应症涵盖了膀胱肿瘤、胆管细胞癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌、实体瘤、晚期实体瘤、胰腺肿瘤、转移性神经系统肿瘤。

此外，由于合成致死靶点的分子机制比较明确，因而临床前模型的可预测性强，临床试验的成功率也会比较高。

围绕合成致死领域的BD和融资持续活跃

PARP抑制剂是首类利用合成致死原理开发成功的药物，其中奥拉帕利是全球首款获批（2014年）的PARP抑制剂，其通过抑制PARP活性阻断DNA损伤修复，从而选择性杀伤携带BRCA突变或同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤细胞。Insight数据库显示，由阿斯利康和默沙东联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利2024年的销售额达到30.72亿美元，成为重磅炸弹产品。

PARP抑制剂的成功让合成致死赛道开始受到关注，资金开始涌入这一行业，相关的PE投资和BD交易持续活跃。

在PE投资领域，合成致死赛道的创新药企丹擎医药和英派药业的融资是近期规模较大的案例。

2025年3月3日，国内的创新药企丹擎医药宣布完成了1.5亿元人民币的新一轮融资，资金用于推进多款合成致死新药开发。丹擎医药的核心产品PARG抑制剂（DAT-2645）已经获得中国NMPA和美国FDA批准开展临床Ⅰ期研究，拟开发适应症包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌、结直肠癌等。除了DAT-2645，丹擎医药官网显示其管线中还包括了其他几款合成致死赛道的新药，靶点包括Polθ、WRN等。

2024年11月15日，英派药业完成了2.5亿元人民币D++轮融资。英派药业专注于肿瘤合成致死作用机制的研究，公司的产品管线包括PARP抑制剂塞纳帕利Senaparib（IMP4297）、WEE1抑制剂（IMP7068）、ATR抑制剂（IMP9064）、PARP1选择性抑制剂（IMP1734，与美国Eikon Therapeutics合作开发）等。

在PE投资之外，近年来持续火热的BD交易也在合成致死赛道频频出现。

2025年9月2日，施维雅与IDEAYA Biosciences宣布达成一项高达5.3亿美元的独家许可协议，旨在将PKC（蛋白激酶C）抑制剂darovasterib推向全球市场。根据协议，施维雅将获得darovasterib在美国以外地区的监管和商业权利，而IDEAYA则保留其在美国市场的权益。在2020年6月，IDEAYA Biosciences还与GSK在合成致死领域建立战略合作，合作包含了三个合成致死研发项目，靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶，IDEAYA将获得1亿美元的前期现金付款，以及2000万美元的股权投资。

2025年3月26日拜耳与浦合医药就研发的口服小分子PRMT5抑制剂达成全球许可协议，这款药物旨在针对MTAP缺失型肿瘤进行选择性靶向治疗。目前，代号为BAY 3713372的Ⅰ期临床试验已经启动，患者已成功入组。

2024年12月，石药与百济神州就SYH2039达成全球许可协议，石药将获得包括1.50亿美元预付款在内的总计18.35亿美元付款。临床前研究显示，SYH2039可有效抑制非小细胞肺癌、胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种MTAP缺失型肿瘤细胞的生长。

合成致死赛道的研究逐步变热，创新药企也在围绕这一领域展开研究进入，越来越多的靶点被开发出来。除了最早的PARP靶点，PRMT5、WRN、MTAP、PARG等靶点都进入了研究人员的视野中。

PRMT5靶点是目前的热门靶点

在合成致死这个赛道，PARP抑制剂（Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib等多款产品）是首类被证明具备临床效果的药物，已被广泛用于BRCA缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。

然而，PARP抑制剂的成功目前只是个例。SynLethDB数据库报道，目前已经有超过26,000对基因被报道存在合成致死关系，这些合成致死关系大多是通过高通量筛选的方法得到的。但是把这些合成致死关系真正转化为临床应用的产品目前仍存在很大的困难。

多数的合成致死相互作用有明显的组织背景和遗传背景依赖性，也就是说在不同的细胞环境和遗传环境中有不同的表现。这使得合成致死这种相互作用在不同模型中的重复性差，从而导致相关产品的研发面临困难，一位从事过合成致死类产品开发的研究人员告诉动脉网。

PRMT5是合成致死赛道另一个研究比较充分的靶点。PRMT是一类催化蛋白质精氨酸残基甲基化的表观遗传调控酶家族，根据催化方式分为Ⅰ型（PRMT1-4、6、8）、Ⅱ型（PRMT5、9）和Ⅲ型（PRMT7）。PRMT家族成员通过甲基化组蛋白和非组蛋白调控基因表达、细胞周期、DNA修复等生物学过程。

甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失在约10%-15%的人类癌症中普遍存在，其功能缺失会导致代谢产物甲基硫代腺苷(MTA)在细胞内异常积累。MTA可与PRMT5结合形成PRMT5/MTA复合物，抑制其活性。因此，如果能设计一种只在PRMT5-MTA复合物存在时发挥作用的抑制剂，就可以选择性杀死MTAP缺失的癌细胞，同时避免对正常细胞的损伤。

据摩熵医药统计，目前在全球范围内有23款PRMT5产品处于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段，此外还有20款产品处于临床前阶段。

在国内市场，有多家国产企业的同类产品也处于临床研究阶段，临床进度居前的是赛岚医药的CTS-3497，目前已处于临床Ⅱ期阶段。

PRMT5靶点之外另一个关注度比较高的靶点是Werner综合征RecQ解旋酶(WRN)。系列研究发现，WRN与微卫星不稳定性(MSI)癌症之间具有“合成致死”的关系。WRN是一种DNA解螺旋酶，在DNA错配修复缺陷的MSI肿瘤细胞中，敲除WRN基因或耗尽WRN蛋白后，会发生合成致死效应，导致肿瘤细胞死亡。WRN成为了MSI肿瘤的一个有前景的合成致死靶点。

数据显示，目前全球市场有5款WRN靶点的产品处于临床研究阶段，另有13款产品处于申报临床和临床前阶段。

新发现的合成致死靶点参与的企业数量比较少，竞争不太激烈，但是研发的风险也很高。“新靶点的机理并没有经过充分了解，作用机制也没验证”，这是导致产品开发失败的主要原因，这位从事过合成致死类产品开发的研究人员告诉动脉网。

除了PRMT5、WRN之外，MTAP、PARG等靶点也在开发之中。2025年9月11日，里斯本大学、都柏林大学和英国惠康桑格研究所的研究团队在Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇题为《Synthetic lethality in cancer drug discovery: challenges and opportunities》的综述，文中详细列举了合成致死机制相关靶点目前处于临床阶段的主要在研产品。